85年に『Killing Is My Business...And Business Is Good!』でシーンに登場した彼らは、その血生臭さすら感じさせる攻撃的なサウンドで、他のバンドとともに「スラッシュ・メタル」と呼ばれるジャンルを確立、定義づける役割を果たし、一気にその人気を爆発させていく。翌年86年に2nd『Peace Sells... But Who's Buying?』を発表、彼らの創造性はいったんピークに達し、その暴力的なまでに鋭利に刻み込まれるリフとビートの凄まじさで、全世界を震撼させる。87年には初来日公演を実施、日本にその存在感を見せ付けた。 90年には元CACOPHONYマーティー・フリードマン(G)が加入し、同年4枚目となる『Rust in Peace』をリリース、そのスラッシュ・メタル/ヘヴィ・メタルの真髄が堪能できるサウンドは全世界に衝撃を与えた。5作目『Countdown To Extinction』は92年に発表、スピード感あふれる複雑なリフ構成はより輝きを放ち、さらに大きな人気を博す。この作品を発表後、中心人物であるデイヴは自ら進んで麻薬依存症とアルコール依存症の治療を受けている。そんな彼の精神的状況が大きく反映された作品『Youthanasia』を94年に発表、今作で、複雑なパワー・バダードやより受け入れられやすいメタル・チューンを中心とする音楽的傾向が強くなっていく。97年には『Cryptic Writings』を発表。98年7月に残念ながらニックが脱退するが、MD.45に参加していたジミー・デグラッソ(DS)が加入し、 11月には6度目の来日公演を行う。99年、大胆なサウンドの方向性を見せたに『RISK』をリリース、時を同じくして「BEAUTIFUL MOSTERS TOUR」フェスティヴァルにて7度目の来日公演を敢行。00年にマーティーが残念ながら脱退してしまう。 01年『The World Needs A Hero』をリリース。しかしアルバム発表後上腕骨の神経障害を理由に突然デイヴはMEGADETH脱退を表明、バンドの創始者であり中心人物の脱退劇により、MEGADETHは事実上解散したと思われたが、数々の紆余曲折を乗り越え、メンバーを一新しMEGADETHは復活、04年に『The System Has Failed』を完成させ、世界中のファンを熱狂させた。05年には10度目となる来日公演を敢行、その直後に「GREATEST HITS: BACK TO THE START」を発表、MEGADETHの大きなうねりが世界を再び飲み込んでいったのだが、06年にはLOUD PARKにヘッドライナーとして出演している。